Forschergruppe

Forschergruppe

2008 – 2009 – 2010
Klinische Forschergruppe 170

Frühpathogenese der Wegenerschen Granulomatose:
Von der natürlichen Abwehr mit Granulombildung zur Autoimmunität

Sprecher:                                         Prof. Dr. med. Wolfgang L. Gross

Stellv. Sprecher /Leiter KFO:         Prof. Dr. med. Peter Lamprecht

Die Wegenersche Granulomatose (WG) ist eine entzündliche Systemerkrankung unklarer Ätiologie, die als lokale, granulomatöse Entzündung im Respirationstrakt beginnt und nach einer variablen Zeitspanne in eine lebens- und/oder organbedrohende  Autoimmunvaskulitis mündet. Sie kann als Modellerkrankung für die Entstehung einer Autoimmunerkrankung aus einem fehlgesteuerten Entzündungsprozess gelten. Während der Pathomechanismus der Autoimmunvaskulitis in seinen Grundprinzipien weitgehend geklärt erscheint, liegt die Frühpathogenese, d.h. die Induktion und die exogen wie endogen beeinflußte Pathodynamik der granulomatösen Entzündung und Autoimmunität, nach wie vor im Dunkeln. Kernfragen der WG-Frühpathogenese betreffen u.a. die Induktion der ANCA, also der Vaskulitis-assoziierten und gegen das „Wegenersche Autoantigen“ (Proteinase 3, PR3) gerichteten, antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörper (PR3-ANCA). Hierbei geht es speziell darum, warum (und wo) die PR3 zum exklusiven Zielautoantigen wird und welche Faktoren (genetische, exogene Einflüsse) in der granulomatösen Entzündung zu keimzentrumsähnlichen Follikeln führen, die mit der Autoimmunität bei der WG im Zusammenhang gebracht werden.

Die Induktion der granulomatösen Entzündung im Respirationstrakt und die postulierte, darauf folgende Ausbildung tertiärer, lymphatischer Strukturen werden von uns als ein kontinuierlicher Vorgang in der WG-Frühpathogenese verstanden. Dieser Prozess nimmt mit der Granulombildung in der lokalisierten Form der WG seinen Ausgang und findet mit der schrittweisen Ausbildung lymphatischer Strukturen im Granulom und Induktion von PR3-ANCA in der frühen Generalisation (engl. “early systemic WG”) seine Vollendung und ist in detaillierten Abschnitten Gegenstand unserer Forschung

Abbildung: Zentrale Hypothese des dynamische Prozesses von der Granulombildung bis zur Vaskulitis: Eine Barrierestörung am respiratorischen Epithel führt u.a. zu einer S. aureus Besiedlung und Rekrutierung Neutrophiler (PMN). PR3 aus PMN induziert über seinen Rezeptor PAR-2 auf dendritschen Zellen (DC) eine DC-Ausreifung, mit konsekutiver TEM-Expansion, Th1-Antwort und Granulombildung (= lokalisierte WG). In diesem „primären“ Granulom bilden sich im Weiteren lymphatische Strukturen als zelluläres Korrelat der zur PR3-ANCA führenden Immunantwort und Vaskulitis. Klinische Folge ist die Transition von der lokalisierten zur generalisierten Krankheitsphase. Zu den prädisponierenden Elementen gehören endogene (HLA-DPB1*0401 (Granulom?), PTPN22 (PR3-ANCA)) und exogene (S. aureus) Faktoren. TEM = Effektor Memory T-Zellen. B = B-Zellen. M = Makrophagen (Abb. aus: Lamprecht P, Csernok E, Gross WL. J Intern Med 2006).